加州拉霍亚——在每一堂生物学入门课上，都会提到一个基本原则：蛋白质是由20种不同的氨基酸组合而成，像单词一样排列成不同的序列。然而，研究人员在设计具有新功能的生物分子时，常常感受到这20种基本构建模块的局限性，因此他们一直在努力寻找将新的构建模块（称为非规范氨基酸）引入蛋白质的方法。
现在，斯克里普斯研究所的科学家们开发了一种新的方法，可以轻松地将非规范氨基酸添加到蛋白质中。他们的研究成果已于2024年9月11日发表在《自然生物技术》杂志上，核心在于使用四个RNA核苷酸（而非通常的三个）来编码每个新的氨基酸。
“我们的目标是开发具有定制功能的蛋白质，以便在生物工程和药物发现等领域应用，”资深作者艾哈迈德·巴德兰博士表示，他是斯克里普斯研究所的化学助理教授。“能够通过这种新方法将非规范氨基酸整合到蛋白质中，使我们更接近这一目标。”
细胞在产生特定蛋白质时，必须将一条RNA链翻译成一串氨基酸。RNA的每三个核苷酸称为密码子，对应一个氨基酸。然而，许多氨基酸有多个可能的密码子；例如，RNA读取序列UAU和UAC都对应于氨基酸酪氨酸。这一过程由一种称为转移RNA（tRNA）的小分子完成，它将每个氨基酸与相应的密码子连接起来。
最近，研究人员创造了一种重新分配密码子的策略，以向蛋白质中添加全新氨基酸。例如，UAU密码子可以通过改变UAU的tRNA来连接到新的氨基酸上；这将使细胞将UAU读取为与酪氨酸以外的构建块相对应。但与此同时，细胞基因组中的每一个UAU都需要变成UAC，以防止新的氨基酸被整合到数千种不属于它的其他蛋白质中。
巴德兰表示：“通过全基因组重新编码来创造自由密码子可能是一种强大的策略，但这也可能是一项具有挑战性的任务，因为它需要大量资源来构建新的基因组。”“对于生物体本身来说，预测这些密码子变化如何影响基因组稳定性和宿主蛋白质的产生是非常困难的。”
巴德兰和他的团队希望创造一种高效的即插即用策略，只将选定的非规范氨基酸整合到目标蛋白质的特定位置，而不破坏细胞的正常生物学特性，也不需要编辑整个基因组。这意味着使用尚未分配到氨基酸上的tRNA。他们的解决方案是：一个四核苷酸密码子。
研究小组发现，在某些情况下——例如细菌迅速适应耐药性——四核苷酸密码子是自然进化的。因此，在他们的新研究中，研究人员探讨了是什么导致细胞使用四个核苷酸而非三个核苷酸的密码子。他们发现，四碱基密码子附近序列的身份至关重要——经常使用的密码子增强了细胞如何读取四核苷酸密码子以结合非规范氨基酸。
巴德兰的研究小组随后测试了是否可以改变单个基因的序列，使其具有一个新的四核苷酸密码子，以便细胞能够正确使用。这种方法是有效的：当研究人员用三字母的、经常使用的密码子包围一个目标位点，并保持足够的四核苷酸tRNA水平时，细胞就会整合任何附着在相应的四字母tRNA上的新氨基酸。研究小组用12个不同的四核苷酸密码子重复了这个实验，并用这项技术设计了100多个新的环状肽，称为大环，每个环中含有最多3个非规范氨基酸。
巴德兰表示：“这些环状肽让人联想到自然界中可能存在的生物活性小分子。”“通过利用蛋白质合成的可编程性和这种方法可获得的构建块的多样性，我们可以创造出新的自然小分子，这些小分子将在药物发现中具有令人兴奋的应用。”
他补充道，与以前的非规范氨基酸整合方法相比，这种新方法更易于使用，因为它只涉及改变一个基因，而不是细胞的整个基因组。此外，由于四核苷酸密码子比三核苷酸密码子可能存在更多的非规范氨基酸，因此可以在单个蛋白质中使用更多的非规范氨基酸。
巴德兰表示：“我们的研究结果表明，人们现在可以轻松有效地将非规范氨基酸整合到各种蛋白质的不同位点。”“我们对我们正在进行的工作的这些可能性感到兴奋，并为更广泛的社区提供这种能力。”
他指出，这项技术可以用来重新设计现有的蛋白质，或者创造全新的蛋白质，这些蛋白质在包括医药、制造业和化学传感等多个领域都有广泛的应用。
除了巴德兰，这项名为《无需宿主基因组修饰的有效遗传密码扩展》的研究的作者还包括斯克里普斯的艾伦·科斯特洛、亚历山大·彼得森、大卫·兰斯特和李志毅，以及普林斯顿大学的Gavriela Carver。
这项工作得到了美国国立卫生研究院（DP5-OD024590）、科学进步研究公司、斯隆基金会（G-2023-19625）、托马斯·丹尼尔创新基金（627163_1）、安利提夫·贾米尔水和食品系统实验室重大挑战奖（GR000141-S6241）、突破性能源探索者资助（GR000056）、食品与农业研究基金会（28-000578）、家园集体花园资助（GR000129）、陆军研究办公室（81341-BB-ECP）、癌症研究希望基金（HFCR-23-03-01）、斯卡格斯牛津奖学金和弗莱彻琼斯基金会奖学金的支持。
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关于斯克里普斯研究所
斯克里普斯研究所是一家独立的非营利性生物医学研究机构，因其创新的影响力被自然指数评为全球最具影响力的生物医学研究所之一。我们致力于通过解决全球紧迫的医疗问题，推动人类健康的发展。我们的药物发现和开发部门Calibr - Skaggs与跨学科的科学家紧密合作，尽可能快速有效地为患者带来新药，而斯克里普斯研究转化研究所的团队则利用基因组学、数字医学和尖端信息学来了解个人健康状况，并提供更有效的医疗保健。斯克里普斯研究中心还在斯卡格斯研究生院培养下一代顶尖科学家，斯卡格斯研究生院一直被评为美国十大化学和生物科学项目之一。更多信息请访问www.scripps.edu。
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